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岩藻多糖调控肿瘤细胞周期 | 富恒生物

时间:2024-11-27 14:28:44|浏览:1 次

一、岩藻多糖的发现与特性
岩藻多糖是一种由含硫酸基的岩藻糖构成的水溶性多糖物质,主要存在于褐藻表面黏液中,1913 年被瑞典科学家发现。1913 年瑞典乌普萨拉大学的柯林教授首次从海带及墨角藻为原料,用乙酸进行萃取纯化得到岩藻多糖。起初命名为 Fucoidin。1931 年,Bird 和 Haas 教授用乙醇沉淀的方法从掌状海带中提取出岩藻多糖,从中得到了 30.3% 的硫酸盐,首次将岩藻多糖定义为含有硫酸基的多糖化合物。1937 年,Gulbrand Lande 教授采用乙醇沉淀法从掌状海带中提取出岩藻多糖,通过盐酸蒸馏的方法推测出其中含有岩藻糖。1948 年,Vasseur 教授首次发现海洋无脊椎动物(海胆)体内也含有岩藻多糖。1950 年,Percival 和 Ross 教授通过对不同褐藻中的岩藻多糖分离纯化,证实不同褐藻所含岩藻多糖的结构不同,其中,岩藻糖和硫酸基含量各不相同。1950 年,J. Conchie 和 e. G. V. Percival 教授将墨角藻中提取的岩藻多糖用盐酸处理水解后,首次提出岩藻多糖中存在 α-1,2 连接的糖苷键,并且硫酸基团连接在 O-4 位置。1954 年,W. A. P. Black 教授研究发现褐藻中岩藻多糖的含量与季节和产地密切相关。1957 年,G. F. Spiringer 教授首次发现岩藻多糖具有抗凝血活性,其作用效果与肝素类似。同时,W. Schuler 教授和 G. F. Spiringer 教授共同研究首次发现岩藻多糖具有抗血脂功效,其作用效果为肝素的两倍。1980 年,Takashi Mizuno 教授等人首次发现了岩藻多糖的抗肿瘤作用。1984 年,I. Yamamoto 教授等人从海带中提取岩藻多糖,发现对白血病癌细胞具有显著的抑制作用。1982 年,Shigeaki Ishizaka 教授等人研究发现岩藻多糖能够促进 T 细胞和 B 细胞增殖分化,首次证实岩藻多糖具有增强免疫的作用。1984 年,Kwok Choy LEE 教授等人首次研究了岩藻多糖对巨噬细胞的作用,他们发现岩藻多糖在免疫效应阶段能够增强巨噬细胞的活性。1989 年,Baruch S. Blumberg 教授等人从鹿角菜中提取岩藻多糖,研究了岩藻多糖与乙肝病毒表面抗原的作用,首次证实岩藻多糖具有抗病毒作用。1995 年,Torkel Wadstrom 等人在《Immunology and Medical Microbiology》期刊上首次发表了岩藻多糖能够与幽门螺杆菌结合,作用基团为硫酸基,且硫酸基含量达 10% 以上具有最强的结合作用。1996 年,第 55 届日本癌症学会大会上发表了《褐藻糖胶可诱导癌细胞凋亡》的报告,引发岩藻多糖的研究热潮。
岩藻多糖的组成和结构十分复杂,其主要成分是岩藻糖和硫酸基,还含有少量的木糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖和葡萄糖醛酸等,有的还含有蛋白质、钠、镁、钙、钾等金属离子。岩藻多糖主要存在于褐藻中,如裙带菜、海带、墨角藻、羊栖菜和昆布等,也存在于一些棘皮动物中,如海参、海胆和鲍鱼。在褐藻中,它是光和营养利用和吸收所必需,也是褐藻特有的生理活性成分之一。但实际上,岩藻多糖在褐藻中的含量极少,在新鲜海带中含量仅约为 0.1%,在干海带中为 1% 左右,因此岩藻多糖是一种十分宝贵的海藻活性成分。

由于褐藻的种类、生长气候、产地甚至是同一品种的部位不同,岩藻多糖的含量、结构、组成也不尽相同,这加大了提取纯化的难度。目前,岩藻多糖提取方法主要有水提法、酸提法、酶提法、微波辅助法和超声波辅助法等,在实际生产中通常联合使用,以最大限度地提高岩藻多糖的得率。提取后还需要进行分级纯化,一般常采用色谱柱法,如凝胶过滤色谱和离子交换色谱法。岩藻多糖分子量巨大且黏度高,吸收率和生物利用度并不尽人意。将其大分子降解为小分子,不仅可以大大提高生物利用度,同时也有利于获得活性更广泛、稳定性更好的产品。有研究称,岩藻多糖结构中的硫酸基团对于发挥其生物活性作用至关重要,而唯有生物酶解法能够最大限度的保留硫酸基团,但目前全球范围内还没有专一性的酶制剂商品生产。


二、岩藻多糖调控肿瘤细胞周期的机制
(一)抑制肿瘤细胞增殖
2015 年,韩国 Soonchunhyang 大学 Lee Sang Hun 教授等人研究发现,岩藻多糖通过调节人结肠癌细胞生长周期,抑制肿瘤细胞中细胞周期蛋白及周期蛋白激酶的表达,影响肿瘤细胞正常的有丝分裂,使肿瘤细胞停滞在有丝分裂前期,从而抑制肿瘤细胞增殖。
(二)与药物协同作用
2017 年初,美国凯斯西储大学发表的一项最新研究表明,岩藻多糖与拉帕替尼结合对黑素瘤有协同增效作用。使用拉帕替尼对黑素瘤的生长抑制为 60%,而将这种药物与岩藻多糖结合时,可以将肿瘤细胞的抑制率提高到 85%,且还能消除长时间使用拉帕替尼的副作用。AKT 和 NFkB 信号是黑素瘤细胞生存的关键通道,岩藻多糖进一步降低了这两种信号,帮助拉帕替尼提高癌细胞的杀灭能力。更重要的是,岩藻多糖还可以通过特定的信使 RNA 来抑制 ERBB3 基因表达,或选择 ERBB3 中和抗体,从而抑制黑素瘤肿瘤细胞的增长。
(三)调控关键信号

岩藻多糖能够降低 AKT 和 NFkB 信号,抑制 ERBB3 基因表达,从而抑制黑素瘤肿瘤细胞增长。2017 年初,美国凯斯西储大学的研究为这一机制提供了有力的证据。AKT 和 NFkB 信号是黑素瘤细胞生存的关键通道,岩藻多糖通过降低这两种信号,帮助拉帕替尼提高癌细胞的杀灭能力,同时通过特定的信使 RNA 抑制 ERBB3 基因表达,或选择 ERBB3 中和抗体,多管齐下,抑制黑素瘤肿瘤细胞的增长。


三、岩藻多糖的其他抗肿瘤作用
(一)诱导肿瘤细胞凋亡
研究表明,岩藻多糖能够激活肿瘤细胞的凋亡信号。具体来说,它可以引起乳腺癌细胞 DNA 损伤,从而诱导肿瘤细胞自发凋亡。例如,有科学团队在实验中发现,岩藻多糖处理 HCT-15 细胞系时,出现了 DNA 断裂、染色体凝聚、G1 期亚二倍体细胞增加等细胞凋亡事件。其诱导癌细胞凋亡的机理是通过激活 caspase-9,进而激活细胞凋亡的主要执行者 caspase-3,同时增强 ERK 和 p38MAPK 的表达,钝化 Akt 的表达,以促进癌细胞的凋亡。
(二)抑制肿瘤细胞转移
岩藻多糖可增加组织抑制因子表达,下调基质金属蛋白酶表达,从而抑制肿瘤细胞在体内转移。华中科大的研究发现,墨角藻中的岩藻多糖具有很高的抗肿瘤活性,能够有效地阻止 EGF 引起的癌细胞转移。体外实验表明,岩藻多糖通过抑制丝裂原活化从而抑制结肠癌细胞生长;岩藻多糖直接作用于 TOPK 激酶,抑制 TOPK 的活性,从而阻止结肠癌细胞的转移和增殖。
(三)抑制肿瘤血管生成
岩藻多糖能够降低血管内皮生长因子生长,抑制肿瘤血管新生,进而切断瘤体营养供给。多项研究已经证实了岩藻多糖对包括胃癌、肺癌、肠癌、肝癌、乳腺癌在内的多种癌症均有明显的抑制作用,其防癌抗癌的目的之一就是通过降低血管内皮生长因子生长,抑制肿瘤血管新生。
(四)增强免疫系统功能

岩藻多糖进入肠道后,被免疫细胞识别产生激活免疫系统的信号,对 NK 细胞、B 细胞和 T 细胞产生激活,从而产生具有结合癌细胞的抗体和具有杀伤癌细胞的 T 细胞,对癌细胞产生特异性杀伤,抑制癌细胞生长。近期,由德克萨斯大学健康科学中心进行的一系列动物实验表明,岩藻多糖能够增强受癌症影响的小鼠的免疫功能。在摄入岩藻多糖一周后,实验组小鼠的免疫球蛋白 G(IgG)水平提高了 500%,这充分显示了岩藻多糖在恢复癌症患者免疫功能方面的巨大潜力。


四、岩藻多糖的其他功效
(一)养护胃肠道
1、抗幽门螺旋杆菌
抑制幽门螺旋杆菌增殖:2014 年,韩国 Chungbuk National University 大学 Yun-Bae Kim 研究团队发表一项研究显示,浓度为 100μg/mL 的岩藻多糖能够完全抑制幽门螺旋杆菌的增殖。
阻止其粘附及入侵:岩藻多糖含有硫酸基,能够与幽门螺旋杆菌结合,阻止其粘附于胃上皮细胞上;同时,岩藻多糖会抑制其产生尿素酶,保护胃的酸性环境。
抗氧化、抗炎症:岩藻多糖是很好的抗氧化剂,能够快速清除氧自由基,减少有害毒素氯胺的生成;能够抑制选凝集素、补体以及乙酰肝素酶等的活性,降低炎症反应。
2、改善便秘和肠炎
双向调节肠道功效:2017 年,日本 Kansai University of Welfare Sciences 大学 Ryuji Takeda 教授研究团队进行了一项研究,挑选了 30 位便秘患者,试验组每天服用 1 克岩藻多糖,两个月后每周排便天数由原来平均 2.7 天升至 4.6 天,排便体积和软度都有明显增加。2015 年,澳大利亚 University of Tasmania 大学 Nuri Gueven 教授团队研究发现,岩藻多糖能有效改善小鼠肠炎,一方面帮助小鼠恢复体重,增加排便的硬度;另一方面,能够降低结肠和脾脏的重量,减轻体内的炎症反应。
(二)增强免疫
岩藻多糖进入肠道后,被免疫细胞识别产生激活免疫系统的信号,对 NK 细胞、B 细胞和 T 细胞产生激活,从而产生具有结合癌细胞的抗体和具有杀伤癌细胞的 T 细胞,对癌细胞产生特异性杀伤,抑制癌细胞生长。近期,由德克萨斯大学健康科学中心进行的一系列动物实验表明,岩藻多糖能够增强受癌症影响的小鼠的免疫功能。在摄入岩藻多糖一周后,实验组小鼠的免疫球蛋白 G(IgG)水平提高了 500%,增强了癌症患者免疫功能。


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